牙齿过敏（Dentin Hypersensitivity, DH）是各种牙体疾病的共有症状，通常受外界刺激，如温度、化学物质以及机械作用等产生异常疼痛，其特点为发作迅速、疼痛尖锐、时间短暂。通过堵塞牙本质小管(Dentinal tubules, DTs)或阻断牙感觉神经细胞的突触间连接可治疗牙齿过敏。牙本质过敏症是一个非常复杂的病症，对其诊疗方法的认识还很局限，化学活性成分的慢性毒性作用和治疗效果不够持久成为了主要限制。目前人们对牙本质过敏症的发病机制还不十分清楚，需要进一步解决其发病机理以形成整套的诊疗方案系统。
2023年6月9日，我院生物技术与医药研究所博士后李佰磊（导师：张荣庆教授、谢道昕院士）于WILEY出版社旗下的纳米材料领域旗舰期刊《Small》上发表了题为“Safe and Durable Treatment of Dentin Hypersensitivity via Nourishing and Remineralizing Dentin Based on β-Chitooligosaccharide Graft Derivative”（基于β-壳寡糖接枝共聚物通过营养和再矿化安全持久治疗牙本质过敏症）的研究论文。该研究提出了一种新型的具有显著生物安全性和持久疗效的牙本质过敏症治疗方法，揭示了β-壳寡糖接枝共聚物（CAD）治疗DH的作用机制。DTs内有牙本质液，牙本质液受到刺激产生内外流动，这种液体的流动引起牙本质细胞和其突起的胀缩，从而机械搅动了牙髓的神经末稍产生疼痛。研究者设想通过物理方法封闭或堵塞牙本质小管的外端，化学方法修复牙本质结构并再矿化内生羟基磷灰石（HAp）封闭DTs，进而降低牙髓神经的兴奋性来治疗DH。
图1. 牙本质过敏症假设治疗方案
研究发现从阿根廷滑柔鱼扇软骨中提取制备的β壳寡糖在分子水平上显示具有治疗DH积极作用。研究者将精氨酸和多巴胺分子接枝到β-壳寡糖分子链上成功制备了CAD，并研究了其对DTs结构的影响。结果显示，CAD能够降低细胞间活性氧（ROS）水平，显著促进成纤维细胞、骨髓间充质干细胞（BMSCs）和牙髓间充质干细胞（DPSCs）增殖，并显著提高成骨分化能力，同时抑制细胞的横向分化。
图2. CAD合成及细胞增殖分化调控作用
研究还发现了CAD封堵暴露的DTs治疗DH的途径。CAD能够修复DTs内壁受损的具有矿化调节功能的糖胺聚糖有机膜，并通过诱导生物矿化形成深度达70 μm的致密HAp。另外，研究者将CAD开发成脱敏制剂，该产品表现出良好的质量稳定性和生物安全性，体外脱敏实验和动物实验均证实了其稳定持久的脱敏疗效。产品中CAD能够显著促进钙、磷离子沉积，调节分泌型免疫球蛋白（SIgA、SIgG）和血浆细胞炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）水平。与对照组相比，2周后CAD治疗组SD大鼠第一磨牙牙本质骨密度增加10.96%，骨小梁厚度改善约0.03 μm。这些发现将为未来进一步阐明临床治疗DH的机制打下理论基础。
图3. CAD通过修复限制板和诱导生物再矿化治疗牙齿过敏症
综上，本研究开发了一种安全可靠的DH治疗方法。首先研究了CAD与DTs结构的关系，证实了CAD浸入DTs并通过其丰富的表面活性基团与DTs内壁紧密结合，修复受损糖胺聚糖有机膜并调节矿化。同时通过体外脱敏实验和动物实验揭示了其在细胞、器官和生物水平上均表现出优越的安全性，可调节唾液中免疫球蛋白含量和血液中炎性细胞因子水平，消除炎症，促进成纤维细胞、BMSCs和DPSCs增殖，提高OBs矿化能力，促进钙磷离子的吸收和沉积。解析了CAD营养调理、安全持久治疗DH的机制。这些研究结果为进一步完善DH的临床治疗打下了坚实的基础，同时对理解DH的发病机制及相应的治疗方案也具有中药意义，未来有望成为下一代临床防治DH的发展方向。
图4. CAD对牙本质小管结构的作用机制
挪威国家抗衰老研究中心、奥斯陆大学Fang Lab的艾瑞雪（Alice）博士为论文的撰写提供了大力支持。
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